共识发布 | 新生儿筛查专家共识：高通量测序在单基因筛查中的应用

■ 新生儿基因筛查基本要求：机构、人员、设备、管理要求

群体筛查要符合新生儿疾病筛查相关的各项规范，作为集组织管理、实验室技术、临床诊断和公众教育为一体的社会健康项目，涉及多学科，要有一套完善的数据分析及信息管理系统。

■ 新生儿基因筛查基本原则：病种、基因选择原则、优先推荐的新生儿筛查病种

病种并非越多越好，需要符合新筛原则，优先推荐新生儿基因筛查病种66种，涉及儿科各个专业。

结合本地遗传病患病率/发病率，选择遗传背景清晰、基因型与表型明确、针对新生儿期可诊断并在儿童期有效治疗或干预的单基因遗传病进行筛查，所纳基因需符合ClinGen的确定级标准。

■ 新生儿基因筛查工作流程：筛查前告知、知情同意书签署、新生儿基本信息及标本采集、转运流程、高通量测序技术、筛查的实验检测流程与质量控制

基因筛查需与传统新生儿筛查结合、联合分析，更有效准确。传统新生儿筛查实验室与新生儿基因筛查实验室需建立标准的机制，保证结果和数据的及时传输。

■ 新生儿基因筛查结果解读原则

建议参考已有的位点判读指南、共识和技术标准，建立检测结果解读的规范标准流程，保证解读的一致性和准确性。

位点判读证据：已发表的文献、公共数据库、商业数据库、实验室内部位点数据库及生物信息学预测结果。

位点判读指南：ACMG联合AMP推出的《基因序列变异的致病性解读指南》、ClinGen专家组的补充优化。

■ 新生儿基因筛查报告原则

遵循为受检新生儿和家长利益最大化原则、综合考虑报告内容的临床价值和临床咨询可行性、避免不必要的给受检家庭带来焦虑和伦理问题。

■ 新生儿基因筛查后的临床管理

与现行新生儿疾病筛查体系相适应的闭环管理，建立基因筛查、遗传咨询、诊治、随访管理专业团队。

■ 新生儿基因筛查的局限性及展望

需根据检测的病种、基因和变异位点，以及目标检测人群的经济承受能力综合考虑技术路线。

致病性判读面临很大挑战。

希望随着遗传检测手段的进步及人类大样本数据的积累，最终实现每个新生儿都能平等获得基因筛查的机会。

新生儿基因筛查的特点：因为早期没有临床表型，所以更依赖遗传学证据进行疾病预测，不同于遗传病诊断场景下的针对表型来寻找病因。

新生儿基因筛查NGS分析要点：

● 选择合适的疾病范围

● 选择明确的致病基因，区分诊断级基因（诊断场景下）和预测级基因（筛查场景下）

● 产生可靠的数据，检出有效的基因变异

● 严格按照ACMG指南进行变异分类

● 对新生儿基因筛查，报致病变异和可能致病变异，仅在特殊情况下（如已有临床表型或家族史）才谨慎报告VUS

浙江大学医学院附属儿童医院牵头，全国12家新筛中心共同参与的大样本量多中心研究课题，课题遵循新筛原则，最大程度融入现有新生儿筛查工作流程，组建多学科专家团队进行诊治支持。

在21442例初筛样本中，共检出168例基因阳性（阳性率0.78%），其中3例先天性甲低、1例原发性肉碱缺乏、1例希特林蛋白缺乏在传统新筛中为阴性，通过基因筛查发现致病变异后，召回确诊。另检出12例非传统筛查覆盖的疾病。及13例额外发现的染色体异常。

多例典型病例，获益于新生儿基因筛查，通过早期发现实现了早期诊断和及时干预，预后良好。

基于新生儿基因筛查实践的体会——新生儿基因筛查远不止基因检测本身：

● 选择合适的检测体系以满足新生儿筛查血量少、通量高、周期短、成本低的特点

● 对遗传咨询、随访及专病诊治提出更高要求

新生儿科是罕见病的主战场，常规CWES报告反馈需1个月，而NICU抢救日开支约1万元。

2016年推出“中国新生儿基因组计划”，聚焦新生儿科重症监护病房，针对疑似遗传学问题，做NGS测序，帮助临床医生获得问题解决方案。经过五年时间，积累超过2万例多中心病例，形成多个临床遗传病队列，实现了实验室技术的突破、数据库的积累、中国NICU最常见遗传相关疾病全景图的建立。相信这些成果将会为全人群的筛查应用提供借鉴。